นักแสดง ธนา สุทธิกมล รับบท ขวัญชัย วรนุช วงษ์สวรรค์ รับบท เวียงแก้ว สุพจน์ จันทร์เจริญ รับบท พรศักดิ์ ณัฏฐนันท์ เกียรติดาฐนิต รับบท ปิ่นรัก รอง เค้ามูลคดี รับบท พรชัย อรัญญา นามวงศ์ รับบท คุณนายแจ่มศรี นันทิยา ศรีอุบล รับบท นงนารถ อรรถพร ธีมากร รับบท อานนท์ ธเนศ ฉิมท้วม รับบท แฉะ โพล่า อิศวร์ รับบท อินทร นพดล ดวงพร รับบท ภูเมือง เวียงแก้ว เจ้าหญิงลาว วัย 6 ขวบ หนีการตามล่าของคณะปฏิวัติ ข้ามลำน้ำโขงมาพร้อมกับแม่ เจ้าหญิงเวียงคำ และลุง เจ้าชายภูเมือง อยู่ใจกลางป่าลึกฝั่งไทย เจ้าชายภูเมืองตัดสินใจย้อนข้ามลำน้ำโขงเพื่อไปเอาสมบัติเก่ามาเป็นทุนรอน เพื่อการตั้งถิ่นฐานในเมืองไทย ก่อนไปได้กำชับให้เจ้าหญิงเวียงคำและเจ้าหญิงเวียงแก้วหลบซ่อนตัวอย่าง มิดชิดในป่า จนกว่าจะได้ยินเสียงแคนเป็นเหมือนสัญญาณนัดหมายให้ออกมาพบ กัน ขณะที่ซ่อนตัวอยู่ในป่าเจ้าหญิงเวียงคำต้องออกไปหาเผือกมันเป็นอาหารให้ตัว เองและลูกจนโดนงูฉกตาย ปล่อยให้เวียงแก้วลูกสาววัย 6 ขวบนั่งร้องไห้ทำอะไรไม่ถูก และในเวลาเดียวกันนั้นกลุ่มกบฏก็ตามมาถึง จนเธอต้องวิ่งหนีล้มลุกคลุกคลานเข้าป่าลึกไปเพื่อหลบซ่อนตัวตามลำพัง หวาดกลัวตัวสั่น จนในที่สุดเด็กชาย อานนท์ ลูกชายของ พ่อเสือ กับแม่ดาวเรือง ชาวบ้านหาของป่ามาพบและอุ้มเธอกลับไปที่บ้าน ด้วยความสงสารพ่อเสือและแม่ดาวเรืองจึงเลี้ยงเด็กหญิงไว้เหมือนลูกอีกคนใน ชื่อ แก้ว เจ้าชายภูเมืองยังไม่ทันได้สมบัติอย่างตั้งใจกลับพบกับ กลุ่มก่อการปฏิวัติ จึงข้ามฝั่งลำโขงมาเพื่อตั้งใจพาเจ้าหญิงเวียงคำและเวียงแก้วหนีการตามล่า เขาพยายามเป่าแคนตามสัญญาน้องสาวและหลานแต่ก็ไม่พบกับทั้งคู่ จนในที่สุดได้พบเห็นศพของเจ้าหญิงเวียงคำ เจ้าชายภูเมืองซบหน้าร้องไห้กับการตายของน้องสาว แต่เขายังคงมีหน้าที่และความหวังที่จะต้องตามหาตัวเจ้าหญิงเวียงแก้วหลานสาว ให้พบ 16 ปี ผ่านไปเด็กชายอานนท์ผู้ที่เคยช่วยชีวิตเจ้าหญิงเวียงแก้ว เติบโตเป็นผู้นำนักต่อสู้เพื่อสิทธิของคนจนด้วยเสียงเพลงและบทกวี แม้ว่าแก้วจะชื่นชมอุดมการณ์ของอานนท์มากแต่ก็แอบเป็นห่วงทุก ครั้งที่อานนท์ต้องไปต่อสู้กับผู้มีอิทธิพล ขณะที่อานนท์เองก็รักแก้วเหมือนน้องสาวแท้ๆ ทุกเย็นที่เพิงเก่าๆ ริมน้ำ อานนท์จะสอนให้แก้วเป่าโหวดเครื่องดนตรีอีสาน จนในที่สุดแก้วสามารถเป่าได้อย่างไพเราะ และสามารถแต่งเป็นทำนองเพลง หนึ่ง ที่อานนท์ชอบมากและสัญญากับแก้วว่าสักวันจะร่วมกันแต่งเนื้อร้อง อานนท์เข้าป่าไปร่วมกับกลุ่มนักศึกษา และไม่มีโอกาสได้กลับมาอีกเพราะถูกยิงที่ราวป่า สมบัติชิ้นสุดท้ายที่ถูกส่งกลับมายังครอบครัวคือกระดาษแต่งเพลงที่เลอะคราบ เลือดของอานนท์ เป็นเนื้อเพลงหนึ่งท่อนซึ่งแต่งให้แก้วตามที่สัญญาไว้ แก้วจำต้องเข้าวงดนตรีของ พรชัย เพื่อนพ่อเสือที่มีนักร้องดังคือ ขวัญชัย เพราะต้องการปลดหนี้ และได้ทำงานกับ ปิ่นรัก คนดูแลเสื้อผ้า แก้วรู้สึกหมั่นไส้ขวัญชัยนักร้องของวงที่มีแม่ยกเศรษฐินีอย่าง แจ่มศรี และนงนารถ คอยเอาอกเอาใจ ปิ่นรักเองก็ไม่ชอบสองแม่ลูกนี้เช่นกัน เพราะตนเองนั้นก็แอบชอบขวัญชัยอยู่ พรศักดิ์ ลูกพรชัยหัวหน้าวงชอบแก้วทันทีที่ได้พบ จนขวัญต้องหลบทางให้เพื่อน นงนารถโกรธขวัญที่ไปสนใจแก้วจึงยุให้แจ่มศรีเลิกสนับสนุนเงินกับวงดนตรี พรศักดิ์รู้เรื่องจากพ่อก็หาทางช่วยคณะ แต่กลับยิ่งทำให้นงนารถโกรธและมาลงที่แก้ว แต่แก้วตอบโต้กลับโดยมี ปิ่นรักเป็นลูกคู่ ครั้งหนึ่งนงนารถพาลูกน้องมาแกล้งแก้ว ขวัญซึ่งกำลังร้องเพลงกระโดดลงจากเวทีมาปกป้อง นงนารถโกรธจัดแต่คนที่อึ้งกว่าคือปิ่นรักที่ไม่รู้เลยว่าขวัญมีใจให้แก้วมา ตลอด เจ้าชายภูเมืองบัดนี้เปลี่ยนชื่อเป็น คำเมือง มาอาศัยอยู่ริมโขง อำเภอโขงเจียม โดยมี เรียมน้อย ข้าเก่าคอยอยู่ดูแล ทั้งสองเปิดร้านขายของที่ระลึกทำจาก ไม้ไผ่ โดยมีแคนเป็นของที่ระลึกที่ขึ้นชื่อที่สุด วันไหนที่คิดถึงน้องสาวกับหลานคำเมืองจะไปนั่งเป่าแคนอยู่ริมโขง คำเมืองเป่าแคนได้เพราะจับใจจนเป็นที่ร่ำลือ เฮียอ๋า เจ้าพ่อสถานีวิทยุลูกทุ่ง F.M จับมาหลอกเซ็นสัญญาซื้อเพลงแบบเอาเปรียบ ข่าวเรื่องคำเมืองถูกข่มเหงเป็นข่าวเล็กๆ ในวงการเพลงลูกทุ่ง ภายหลังแก้วได้ข่าวและรู้สึกโกรธแค้นนายทุนเพิ่มไปอีก แต่ก็ไม่ได้เฉลียวใจว่าเขาคือลุงของเธอนั่นเอง ระหว่างออกเดินสายแถวๆ โขงเจียม แก้วได้นั่งเรือเที่ยวและได้ยินคำเมืองเป่าเพลงที่แสนคุ้นหู แก้วเป่าโหวดเป็นทำนองเดียวกันกลับไป และพยายามหาที่มาของเสียงแคน แต่หาไม่เจอ พรศักดิ์ได้ยินทำนองเพลงจากแก้วก็ถูกใจจึงยุให้แก้วแต่งเนื้อเพลง แคนลำโขง ต่อจากที่อานนท์แต่งไว้จนเสร็จ โดยตั้งใจให้ขวัญเป็นคนร้อง วันหนึ่งขณะที่ขวัญกำลังจะขึ้นร้องเพลงก็เกิดอาการเสียงหายอย่างกะทันหัน พรศักดิ์จำเป็นต้องขึ้นร้องแทน และร้องได้ดีจนเป็นที่ถูกใจแม่ยก เพลงแคนลำโขงกลายเป็นเพลงดังจนแจ่มศรีมองเห็นโอกาสทุ่มทุนผลิตอัลบั้ม โดยแก้วยอมขายลิขสิทธิ์ให้เพื่อเอาเงินกลับไปใช้หนี้ให้พ่อแม่บุญธรรม พรศักดิ์กลายเป็นนักร้องดังแทนที่ขวัญ ในขณะที่แก้วเริ่มมีชื่อเสียงในฐานะนักแต่งเพลงหญิง พรศักดิ์เริ่มเปลี่ยนไปด้วยความหลงระเริงในชื่อเสียง ขวัญเฝ้าดูความสำเร็จของเพื่อนรักอย่างชื่นชมและเจียมตัว ช่วยงานในวงทุกอย่างเท่าที่จะช่วยได้ ในขณะที่ปิ่นรักและนงนารถก็เปลี่ยนไปชอบพรศักดิ์แทน เฮียอ๋าได้ยินทำนองเพลงแคนลำโขงตรงกับทำนองเพลงที่เคยซื้อมาจากคำเมือง จึงฟ้องแจ่มศรีทุกคนในวงร่วมกันต่อสู้เพื่อแก้ว เพราะมั่นใจว่าเธอ แต่งเพลงนั้นขึ้นมาเอง แต่ในที่สุดต้องพ่ายแพ้ต่อหลักฐานของเฮียอ๋าจนพรชัยต้องยุบวงดนตรี ทุกคนโกรธแก้วเพราะเข้าใจว่าเธอโกหก มีเพียงขวัญเท่านั้นที่เชื่อและคอยให้กำลังใจ ขวัญแอบไปสืบเรื่องที่มาของเพลงแคนลำโขง และในที่สุดได้พาแก้วออกเดินทางไปจนได้พบคำเมือง สองลุงหลานร้องไห้กอดกัน แก้วบอกว่าเสียงเพลงแคนลำโขง ที่แสนไพเราะได้นำพาให้เธอได้กลับมาพบครอบครัวอีกครั้ง แก้วซาบซึ้งในความรักและน้ำใจที่ขวัญมีให้เธอในยามยาก คำเมืองและแก้วร่วมกันต่อสู้กับเฮียอ๋าเพื่อลิขสิทธิ์เพลงแคนลำโขงจนชนะ ทุกคนกลับมาขอโทษที่เข้าใจแก้วผิดและขอให้แก้วและขวัญกลับไปร่วมงานอีก แต่ทั้งสองเลือกที่จะไปใช้ชีวิตอยู่ที่ริมน้ำโขงและร่วมอนุรักษ์ให้เสียงแคน ได้อยู่คู่กับลำน้ำโขงเช่นเดียวกับความรักของขวัญและแก้วตลอดไป