นางสาว SHERLOCK ให้ความสำคัญกับคลาสสิกโดย Sir Arthur Conan Doyle, Sherlock Holmes ด้วยการตีความตัวอักษรที่โดดเด่น Sherlock Holmes และ Dr. John Watson มิสเชลล์ตั้งอยู่ในกรุงโตเกียวสมัยใหม่และตัวละครนำทั้งสองคือสตรีชาวญี่ปุ่น - ดร. Wato Tachibana ศัลยแพทย์เพิ่งกลับมาจากภารกิจของแพทย์อาสาสมัครในประเทศซีเรียและ Sarah Shelly Futaba ที่ปรึกษาด้านการสืบสวนให้กับแผนกตำรวจที่ช่วยแก้ปัญหากรณีที่แปลกประหลาดและยากลำบาก ตลอดทั้งซีรีส์ทั้งคู่ก็สามารถแก้ปัญหาความลึกลับได้ด้วยการสังเกตและการให้เหตุผลพิเศษของ Miss Sherlock