หลังจากที่ไมเคิล สคอร์ฟิลล์และลินคอล์น เบอร์โรห์ได้ทำการแหกคุกมาได้อย่างหวุดหวิดนั้น ได้เกิดผิดแผนการณ์ที่คาดไว้ตั้งแต่ต้น การไล่ล่าครั้งยิ่งใหญ่ก็ได้เริ่มขึ้น เพราะไม่เพียงแต่เขากับพี่ชายที่หนีออกมาได้เท่านั้น แต่ยังมีนักโทษที่ฉวยโอกาสติดตามมาด้วยอีก 6 คน และ 2 ใน 6 ก็เข้าขั้นร้ายกาจ….และเมื่อมีนักโทษแหกคุกก็ต้องมีผู้ล่าทั้งหน้าเก่าจากซีซั่นแรกและตัวละครหน้าใหม่ในซีซั่นนี้…Prison break