เรื่องราวความรักที่หวังแค่เพียงได้ครอบครองของนางพญาดินแดนอสูรใต้ลำน้ำโขง ที่ยังคงรอคอยชายอันเป็นที่รักมานานนับพันปี เพียงหวังว่าจะได้ครองรักกับชายคนรักตลอดไป นางยอมทำทุกอย่างเพื่อให้ได้ตัวเขามาครอบครอง และผลของการยึดมั่นในมิจฉาทิฐิอย่างแรงกล้านี้ส่งผลให้ดวงจิตแห่งภูตถูกกับดักของบ่วงกรรมมัดตรึงไว้ไม่ให้หลุดพ้นไปสู่สัมปรายภพ แต่ยังคงวนเวียนหลอกหลอนผู้คนจนกลายมาเป็นเรื่องราวเล่าขานของ ภูตแม่น้ำโขง

บัวผัน (อุ้ม อิษยา) สาวใสซื่อ จิตใจดี สาวชาวบ้าน ณ หมู่บ้านนางคอย ริมแม่น้ำโขง หญิงสาวผู้โชคร้ายที่ต้องพบเจอกับผลกรรมในอดีตชาติที่ส่งผลให้เธอต้องตกอยู่ภายใต้อำนาจการควบคุมของภูตแม่น้ำโขง หรือ เจ้าแม่ทอหูก (ยิหวา ปรียากานต์) จากเด็กสาวที่น่ารัก จิตใจดี ไม่คิดร้ายกับใคร ต้องกลายมาเป็นบริวารของภูตแม่น้ำโขง ยามใดที่บัวผันถูกเจ้าแม่ทอหูกเข้าสิงร่าง เธอจะเปลี่ยนจากหญิงสาวที่ดูธรรมดา กลายเป็นสาวสวยสะพรั่งที่คอยหลอกล่อใครต่อใครลงไปยังเมืองบาดาล เพื่อเป็นเครื่องสังเวยให้กับเจ้าแม่ทอหูก ภูตแม่น้ำโขง

ทุกคนในหมู่บ้านต่างพากันสงสัยบัวผัน มีเพียง หมออัคนี (ไม้ วฤธ) แพทย์หนุ่มที่เดินทางมาจากเมืองหลวงเพื่อมาสานต่องานวิจัยของหมอประเวศ ผู้เป็นพ่อ ที่ได้ทำการศึกษา ค้นคว้า และเก็บข้อมูลวิจัยเกี่ยวกับ จิตเวชศาสตร์วัฒนธรรม โรคทางจิตที่เกิดจากความเชื่อและสิ่งลี้ลับในถิ่นชนบท ก่อนที่จะเสียชีวิต อัคนีเป็นเพียงคนเดียวเท่านั้นที่ไม่เชื่อว่าบัวผันถูกผีภูตแม่น้ำโขงเข้าสิง และยังพยายามหาทางพิสูจน์เรื่องทั้งหมดว่าเป็นเพียงแค่การอุปาทานเท่านั้น โดยที่อัคนีก็ไม่รู้เลยว่าเจ้าแม่ทอหูกได้รอการกลับมาของเขามานานแสนนาน เพราะกรรมที่เคยทำร่วมกันมาตั้งแต่อดีตชาติ ทำให้พวกเขาต้องเดินทางกลับมาพบกันอีกครั้ง เพื่อสะสางกรรมทุกอย่างที่เคยได้ก่อไว้

น้องสาวที่ขโมยคนรักของเธอไปกลับมาเกิดอีกครั้งพร้อมกับชายอันเป็นที่รัก ! และการกลับมาพบกันครั้งนี้จะทำให้เจ้าแม่ทอหูกสมหวังในสิ่งที่ตั้งใจรอคอยมานานนับพันปีได้หรือไม่ ? พร้อมตามมาเอาใจช่วยหมออัคนี และบัวผัน ให้ปลดบ่วงกรรมนี้ให้สำเร็จ ติดตามเรื่องราวความรัก ความอาฆาต และการตามหาความจริงของบ่วงกรรมนี้ ในละคร ภูตแม่น้ำโขง ที่ออกอากาศทุกวันศุกร์-อาทิตย์ เวลา 20.30 น. ทางช่อง 3 กด 33 ละคร ภูตแม่น้ำโขง เริ่มตอนแรกวันเสาร์ที่ 20 สิงหาคม 2565